诗云：
姻缘簿上姓名存，月老红丝暗里牵。
颠鸾倒凤皆前定，离合悲欢总由天。
话说大明宣德年间，苏州府长洲县有一户姓张的人家，家主张德，年过四旬，在阊门外开着一家生药铺。这张德为人老实本分，娶妻王氏，夫妻二人守着铺子过活，虽非大富大贵，却也吃穿不愁。只是年近四旬尚无子嗣，常自嗟叹：“我张家三代单传，若到我这里断了香火，死后有何颜面见祖宗？”每逢初一十五，必备香烛往城隍庙求子。
这年清明，张德携妻往郊外上坟。归途见一老妪携个六七岁的女童跪在路旁，身前用草标插着头发，分明是要卖身葬夫。那女童虽衣衫褴褛，却生得眉清目秀，一双大眼含泪欲滴，甚是可怜。王氏扯丈夫衣袖道：“这丫头好生面善，倒像在哪里见过。”张德叹道：“可怜她小小年纪便要卖身。”便问老妪缘由。
老妪哭诉道：“老身姓李，本是城外李家庄人氏。儿子媳妇去年染瘟疫双双亡故，只剩这个孙女唤作巧姐。前日老汉又得急症去了，连买棺木的钱也无...”说罢与巧姐抱头痛哭。张德见那巧姐聪明伶俐，忽然心动：我夫妻无子，何不买来作个养女？便与王氏商议。王氏本就心软，连声应允。当下出五两银子与老妪，又另给二两办丧事。老妪千恩万谢，对巧姐道：“你跟了张员外，强似跟着我受苦。”巧姐虽小却懂事，含泪拜别祖母。
这张德将巧姐带回家中，换上新衣，果然是个俊俏丫头。巧姐乖巧勤快，每日帮王氏做些针线杂活，闲时便在药铺前看张德称药算账。奇怪的是，这丫头对药材有过目不忘之能，不过半年，竟将几百味药名、药性记得烂熟。有次铺里伙计抓错药，还是巧姐发现提醒，避免一场大祸。张德惊喜异常，越发将她视如己出。
光阴荏苒，转眼巧姐长到十六岁，出落得水葱儿似的。张德夫妻正商议要为她寻个婆家，谁知祸从天降。这年秋天，王氏偶感风寒，起初只当小病，谁知竟一病不起，不出半月撒手人寰。张德痛失贤妻，整日精神恍惚。偏偏祸不单行，腊月里一场大火，将生药铺烧得精光。张德急火攻心，病倒在床。
巧姐日夜侍奉汤药，变卖仅存的首饰维持生计。邻舍见张家败落，纷纷避而远之。有个开绸缎铺的赵员外，原是张德旧识，这日假意来探病，却道：“张兄，你欠我那三百两银子，如今可能还否？”张德气恼道：“何时欠你银子？”赵员外取出张假契据：“白纸黑字写得明白！”原来他早垂涎张家宅院，趁火打劫。张德气得吐血，不几日便咽了气。
巧姐哭得死去活来，变卖宅院还了假债，只剩得三五两银子。想起祖父母坟在李家庄，便收拾个小包裹往乡下去。时值寒冬，巧姐踏雪行路，脚上冻疮溃烂。走到日落时分，见前方有座破庙，忙进去避雪。才推开庙门，忽听一声呻吟，竟有个书生倒在神龛旁，面如金纸，气息奄奄。
巧姐虽怕，终究不忍，上前试那书生额头，烫得骇人。想起随身荷包里还有些药材——这是张德教她备急用的。忙生火熬药，又撕下裙摆蘸雪为书生擦拭。守到半夜，书生方醒，见个陌生女子照料自己，惊问缘由。巧姐细说经过，书生挣扎起身行礼：“小生姓周名文瑾，金陵人氏，本欲进京赶考，途中染病，盘缠用尽...若非姑娘相救，必死无疑。”
这周文瑾虽落魄，却谈吐文雅。巧姐见他行李中有《本草纲目》，好奇翻阅。周文瑾道：“家父本是太医，小生自幼习医，可惜科举不第，如今想进京谋个太医局生员之职。”二人说起医药，竟十分投缘。周文瑾见巧姐精通药性，暗暗称奇。
次日雪停，周文瑾病势稍减，二人结伴同行。巧姐本欲投李家庄，谁知寻至村中，祖母早已过世，旧屋坍塌。正彷徨无计，周文瑾道：“姑娘若不嫌弃，可随小生往京城。太医局招考在即，若得录用，定报救命之恩。”巧姐思量无处可去，只得应允。
不料行至徐州地界，遇着一伙强盗。周文瑾拼死护住巧姐，银两却被抢光。二人流落街头，幸遇个慈眉善目的老尼，收留在白衣庵中。老尼道：“庵后有三亩药圃，正缺人照料。”巧姐大喜，与周文瑾种药采药，勉强糊口。这日采药归来，见庵前围着一群人。有个富家公子中暑昏厥，家奴乱作一团。巧姐上前掐人中、敷草药，不过片刻那公子便醒转。公子自称姓徐，是徐州通判之子，重赏巧姐。周文瑾见状忽生一计，与巧姐在庵前摆摊行医。
却说这白衣庵位于官道旁，南来北往客商甚多。巧姐医术得周文瑾真传，又通晓民间偏方，治愈不少疑难杂症。有户部侍郎的夫人久咳不愈，巧姐用蜂蜜蒸梨加川贝，三日即好。侍郎赠匾“女中华佗”，从此名声大噪。周文瑾负责写方算账，二人配合默契，情愫暗生。这夜赏月，周文瑾道：“待我考取功名，必三媒六聘娶姑娘为妻。”巧姐羞道：“莫负今日之言。”
谁知天有不测风云。当地有个叫马魁的泼皮，见医摊生意红火，前来勒索。周文瑾不给，马魁便诬告他“男女混杂，有伤风化”。差役来拿人，周文瑾忙推巧姐从后门走：“我自有道理分说，你快往南避祸！”巧姐含泪逃至江边，搭上条货船。船家问她去处，巧姐漫应道：“到江南罢。”
这船是往杭州送丝绸的。巧姐在舱中思前想后，泪如雨下。船家娘子见她可怜，收作干女儿。到杭州后，巧姐在清波门附近租间小屋，仍以行医为生。杭州繁华，巧姐医术高明，不过半年便站稳脚跟。有王大户家小姐得怪病，肚胀如鼓，名医束手。巧姐用牵牛子配槟榔，泻下蛊虫，王大户赠银百两。巧姐用这银子开了家“济世堂”药铺。
再说周文瑾被押到衙门，那知县却是个明白人，见马魁言语闪烁，细审之下冤情大白。周文瑾获释后四处寻找巧姐，音信全无。盘缠用尽，只得在汴桥边摆摊代写书信。这日有京师快马来报：太后病重，张榜求医。周文瑾想起父亲秘传方剂，决意冒险一试。进京后，用针灸辅以汤药，竟治好太后宿疾。皇上大喜，钦点入太医局，又破格授了御医衔。
周文瑾虽得富贵，却念念不忘巧姐。这日奏请皇上：“臣闻杭州多名医，愿往访求良方。”皇上准奏。周文瑾到了杭州，每日扮作寻常郎中四处打听。这日路过济世堂，见抓药妇人排成长队，掌柜竟是个年轻女子，侧影似曾相识。候至黄昏人散，上前试探：“姑娘可记得破庙风雪夜？”巧姐抬头愣住，手中药匙落地——不是周文瑾是谁！
二人悲喜交加，互诉别情。原来巧姐这些日也托人往徐州打听，却听说周文瑾已病故（实是马魁散播谣言）。当下周文瑾道：“今日相逢，实乃天意。我即刻请媒人提亲！”巧姐却摇头：“你如今是御医，我仍是民间医女，门第悬殊...”周文瑾正色道：“若无姑娘相救，我早是路旁冻殍，谈何门第！”
正当此时，忽闻外头喧哗。几个官差拥着个太监匆匆进来：“圣旨到！”原来皇上最宠爱的玉华公主突发急症，太医束手，特召周文瑾火速回京。周文瑾临行对巧姐道：“待我治好公主，必求皇上赐婚！”
周文瑾昼夜兼程返京。见公主面色青紫，喉中痰鸣，显是喉痹之症。众太医因公主金枝玉叶，不敢用峻猛之药。周文瑾却道：“症急当用猛药！”取三棱针刺喉出血，又灌以皂角末催吐。公主吐出一块黏痰，顿时气息通畅。皇上大悦，问要何赏赐。周文瑾伏地奏明与巧姐之事。皇上感其情深，不但赐婚，还封巧姐“安国夫人”——因太后病、公主病皆间接因巧姐得治。
却说杭州这边，自周文瑾去后，巧姐日日悬心。这日忽有钦差登门，宣读圣旨。满城轰动，原来济世堂的女郎中竟是未来御医夫人！昔日躲债的亲戚纷纷来贺，巧姐只推病不见。唯有对船家娘子感恩不尽，接来同住。
大婚之日，皇上特赐凤冠霞帔。花轿经过汴桥，巧姐忽叫停轿——桥头跪着个乞丐，竟是当年逼债的赵员外！原来他遭仇家陷害，已破产流落。巧姐叹道：“恩怨俱往矣。”赠银十两令其还乡。赵员外羞惭而去。
周文瑾与巧姐婚后恩爱，共同编纂《民间验方集要》，造福百姓。巧姐连生三子，皆聪慧过人。长子后来高中探花，次子继承医业，三子经商成为江南首富。张德夫妇墓碑重修时，巧姐携子祭拜，哭道：“爹娘在天有灵，当见女儿终得善果。”
这正应了：善恶终有报，天道好轮回。不信抬头看，苍天饶过谁？
后人议论这段奇缘，有诗为证：
风雪破庙结善因，离合几度见真心。
莫道姻缘皆前定，还需仁义作媒人。